Progetto genoma umano, 20 anni dopo

Era il 2001 quando veniva pubblicata la prima bozza della sequenza completa del genoma umano. Sandro Banfi dell’Istituto Telethon di Napoli racconta quanta strada è stata fatta da allora e quali sono le prospettive della ricerca.

«Leggere lettera per lettera – o meglio, base per base, visto che così si chiamano gli elementi che compongono il Dna – tutta la sequenza degli oltre tre miliardi di basi del genoma dell’essere umano. Era questo l’obiettivo del Progetto Genoma Umano, una straordinaria impresa scientifica che ha portato grandi cambiamenti nella ricerca biomedica» racconta Sandro Banfi, professore di genetica medica all’Università della Campania “Luigi Vanvitelli” di Napoli e ricercatore dell’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Pozzuoli.

«Quando si incominciò a parlarne, negli anni Ottanta, sembrava un’impresa impossibile, tanto che ci fu un grande dibattito sull’opportunità di avviarlo davvero. Invece il progetto è partito e si è concluso addirittura in anticipo sul previsto, fornendo tante risposte ma, come spesso accade nella scienza, generando ancora più domande». Per Banfi è una grande emozione ricordare i primi passi del Progetto Genoma Umano, proprio negli anni che lo hanno visto passare dagli Stati Uniti, dove si occupava delle basi genetiche dell’atassia spinocerebellare, al neonato Tigem, dove avrebbe cominciato a dedicarsi alle malattie ereditarie della retina. Gli abbiamo chiesto di tornare a quei momenti e di raccontarci quanta strada è stata fatta grazie a quel progetto nella ricerca sulle malattie genetiche rare.

Perché sembrava un’impresa impossibile? E come sono andate invece le cose?

«Le sequenze di Dna umano già note erano davvero pochissime e la potenza delle tecniche di sequenziamento disponibili sembrava davvero impari rispetto all’obiettivo fissato, cioè ottenere e rendere pubblicamente disponibile entro il 2005 la sequenza completa del genoma umano, ma anche quella del genoma di altre specie di interesse per la ricerca biomedica come il lievito, il moscerino della frutta e il topo. Il progetto, tuttavia, è partito: un enorme progetto a finanziamento pubblico guidato dagli Stati Uniti ma con il coinvolgimento di vari paesi del mondo. Alla cordata pubblica si è contrapposto poco dopo un antagonista privato: l’imprenditore Craig Venter con la sua azienda Celera Genomics. Nel 1998, Venter aveva annunciato che sarebbe arrivato alla sequenza completa già nel 2000 e questo – insieme a continui progressi tecnologici – ha dato un’accelerazione fortissima all’impresa. Tanto che già nel febbraio 2001 le due riviste scientifiche più prestigiose al mondo, la britannica Nature e l’americana Science, pubblicavano la prima bozza, per quanto incompleta, del genoma umano».

Sembrava impossibile, ma con impegno, volontà (e tante risorse) siamo arrivati a disporre della sequenza del nostro genoma addirittura anni prima dell’atteso: un bel messaggio di ottimismo!

Sembrava impossibile, ma con impegno, volontà (e tante risorse) siamo arrivati a disporre della sequenza del nostro genoma addirittura anni prima dell’atteso: un bel messaggio di ottimismo!

È un messaggio che potrebbe valere anche per le malattie genetiche rare?

«Le conoscenze ottenute con il Progetto Genoma Umano hanno portato a risultati molto importanti in questo ambito, in particolare nell’identificazione di geni associati a un numero crescente di malattie (il primo passo per poter sviluppare una terapia) e la comunità scientifica nazionale e internazionale sta lavorando con tantissimo impegno su queste malattie. Tuttavia non dobbiamo dimenticare che la sfida è particolarmente complessa, tanto che resta ancora una certa percentuale di malattie delle quali non riusciamo a trovare la causa. Del resto, anche la sequenza del genoma non rappresenta una soluzione definitiva, ma un punto di partenza per ulteriori indagini».

Una grande sorpresa emersa dai risultati del progetto è che abbiamo molti meno geni del previsto…

«Proprio così. Data l’elevatissima complessità anatomica e funzionale della nostra specie, ci aspettavamo di trovare nel nostro genoma molti più geni – cioè tratti di Dna codificanti per proteine – rispetto a quelli presenti in altre specie, come il moscerino della frutta, che ha 19 mila geni, o il topo, che ne ha circa 22 mila. Ce ne aspettavamo almeno 100 mila, ma sono cinque volte di meno, quanti quelli del topo. Abbiamo imparato che non è il numero di geni a rendere conto della nostra complessità, ma il modo in cui interagiscono tra di loro e quello – finissimo – con cui vengono regolati».

“Pochi” geni, dunque, ma c’è anche qualcos’altro di speciale nel nostro genoma?

«Sì: un’elevatissima percentuale di Dna che non costituisce geni e che inizialmente è stato chiamato “spazzatura” perché, non sapendo a cosa serve, si era immaginato che non servisse a nulla. In realtà molto di questo Dna viene trascritto in particolari molecole di Rna che non codificano per proteine (per questo sono chiamati ‘non codificanti’) ma – abbiamo scoperto – svolgono funzioni importantissime, per esempio nella regolazione dell’espressione dei geni».

Gli Rna non codificanti possono rivestire un ruolo importante anche per le malattie genetiche?

«Certo! Il mio gruppo di ricerca al Tigem, per esempio, si occupa proprio di studiare il ruolo di alcuni piccoli Rna regolatori (microRna) nella biologia della retina, ma anche di capire se e come alcuni di questi microRna potrebbero essere utilizzati a scopo terapeutico nelle malattie ereditarie della retina. In particolare, stiamo studiando in modelli animali di malattia come la modulazione dell’espressione di alcuni microRna possa proteggere i fotorecettori della retina, ritardandone la morte. Se riusciremo a dimostrarne la reale efficacia e sicurezza, queste molecole potrebbero essere utilizzate come terapie-ponte in attesa che diventino disponibili terapie più risolutive per queste malattie, per esempio la terapia genica, ora disponibile solo per alcune forme di amaurosi congenita di Leber. Ma il nostro lavoro non è l’unico esempio: la stessa Fondazione Telethon ha finanziato altri progetti di ricerca che cercano di scoprire il ruolo di Rna non codificanti nell’insorgenza o nella modulazione di alcune malattie genetiche rare o di utilizzarli a scopo terapeutico».

Com’è stato, da ricercatore, vivere i primi passi del Progetto Genoma Umano?

«È difficile trovare le parole giuste per descrivere le emozioni di quegli anni. Era un’epoca in cui il numero di geni noti era davvero molto ridotto e ogni volta che si trovava un gene nuovo sentivi di aver fatto una scoperta eccezionale: era come avere un nuovo figlio ogni volta. Si era creato un circolo virtuoso: da un lato le informazioni che provenivano da singoli laboratori anche non associati formalmente al progetto, finivano con l’arricchirlo e dall’altro tutte le risorse che venivano messe via via a disposizione dal progetto stesso aiutavano noi cacciatori di geni a proseguire nel nostro lavoro. Quando alla fine degli anni Novanta si è arrivati ad avere un primo database in cui si potevano vedere in formato grafico i geni disposti su un cromosoma per me è stata un’emozione indicibile».

Che eredità ha lasciato il Progetto Genoma Umano nella ricerca sulle malattie genetiche rare?

«Nei primi anni Novanta, i geni responsabili di malattie genetiche rare non associate a difetti enzimatici si contavano sulle dita delle mani: il gene della distrofia muscolare, quello della fibrosi cistica e pochi altri. Grazie ai risultati del progetto adesso conosciamo la causa delle forme più frequenti di queste malattie. Non solo: gli avanzamenti tecnologici ci hanno permesso di sequenziare il genoma in modo sempre più veloce ed economico: se per il primo sequenziamento ci sono voluti 10 anni e tre miliardi di dollari, oggi bastano pochi giorni e qualche migliaio di euro. L’uso di nuove tecnologie di sequenziamento è alla base del Programma malattie senza diagnosi di Fondazione Telethon, che continua a scoprire nuovi geni responsabili. Anche se molti mancano ancora all’appello».

Come si sta procedendo per ottenere le risposte mancanti?

«Ci sono state varie iniziative successive al Progetto Genoma Umano. Il progetto Encode, per esempio, che aveva l’obiettivo di caratterizzare la funzione di varie parti del genoma umano, e poi progetti di sequenziamento di genomi individuali, i cosiddetti genomi di controllo, importantissimi per capire la variabilità fisiologica tra individuo e individuo e identificare le cause delle malattie genetiche. Questo perché ogni volta che si fa un’analisi di sequenza del genoma di un paziente con una malattia genetica rara si trova un numero elevatissimo di varianti e bisogna capire quale – tra quelle – ha le probabilità di causare la malattia. Credo che il prossimo passaggio sarà associare a ogni possibile variazione del nostro genoma la sua conseguenza funzionale: determinare se è una variazione neutra o, al contrario, incompatibile con la vita o responsabile di una malattia o di una suscettibilità di una malattia. Questo porterà alla risoluzione della maggior parte dei casi di malattie genetiche ancora non risolti».

Ma abbiamo detto che le variazioni possibili sono tantissime… sembra di nuovo un’impresa impossibile!

«Già, ma come abbiamo visto l’impegno nella ricerca dà risultati inaspettati e sorprendenti. Ci vorranno anni, certo, ma sono sicuro che ci arriveremo».